出现严重不良反应，LDHA抑制剂临床暂停

昨日（2023年4月11日），一家专注于肾病药物开发的公司Chinook Therapeutics宣布，该公司的主要管线LDHA抑制剂 CHK-336的在健康人群125 mg多次递增剂量(MAD)组中的安全性临床试验因一名健康受试者发生严重不良事件(SAE)而自愿暂停。目前该事件已通过疑似意外严重不良反应(SUSAR)报告上报至美国美国食品药品监督管理局(FDA)。该消息披露后，Chinook Therapeutics迎来一波5.65%的小跌。

不过对于该事件，该公司也声称，此次严重不良事件起病快，恢复快；该项目的后续行动正在进行中。根据迄今为止专家顾问提供的评估意见，此次临床事件的根本原因应该是对研究药物或其辅料的潜在过敏反应。一旦Chinook和试验的安全监测委员会审查了所有安全数据，将决定下一步措施。此前，在总共62名受试者中，CHK-336在14天内单剂量高达500毫克和多剂量高达60毫克的情况下通常耐受性良好。

不过，真的会是这样吗？LDHA抑制这一机理是否行得通？

CHK-336的机理

原发性高草酸尿症1型(PH1)是一种由AGXT基因突变引起的常染色体隐性疾病，该基因编码肝脏过氧化物酶丙氨酸-乙醛转氨酶(AGT)。AGT缺陷会增加乙醛酸盐和草酸盐的产生，后者因其在肾内与钙结合时溶解度低而诱发肾结石和肾钙质沉积。

尽管基因型/表型相关性已被证实，但出现症状和得到诊断时的年龄差异很大，从严重的婴儿形式，导致生命最初几个月的肾衰竭，到成年后出现中度至晚期慢性肾病(CKD)，包括肾衰竭、肾钙质沉着症和复发性双侧肾结石。

图：肝脏中草酸盐的生成和肠道中的吸收 来源：doi: 10.1093/ckj/sfab245

目前没有该疾病的口服小分子药物获批，不过却有一种RNAi药物获批，是Alnylam公司的Lumasiran。Lumasiran能够靶向编码肝脏中乙醇酸氧化酶(glycolate oxidase, GO)的HAO1基因的mRNA，通过降低GO的表达来降低肝脏草酸盐的产生。目前Lumasiran的临床结果证明似乎可以显著降低PH1患者的尿草酸盐（UOx），但关于疗效(肾功能保护和结石事件改善)以及安全性的长期数据仍有待确定。

所以说CHK-336如果真的能够做到迎头赶上，在后续的长期数据中验证疗效和安全性，实际上还是能动摇Lumasiran的地位的。

CHK-336作为LDHA抑制剂的机理在于：由于乳酸脱氢酶A (LDHA)催化了肝脏草酸合成的最后一步，理论上来说阻遏乳酸脱氢酶A (LDHA)有助于减少过量草酸，因此可以用于治疗各种形式的PH和其他由草酸过量产生的疾病。

但问题就出在，此前采用同一靶点的RNAi药物临床此前稍微有些争议。

关于LDHA的担忧

在Lumasiran之外，另外一种RNAi药物Nedosiran（Dicerna公司开发，后该公司被诺和诺德收购）也处于临床后期，目前已经递交临床上市申请，机理与CHK-336类似，通过RNAi抑制LDH-A，而相比于Lumasiran，Nedosiran宣称的适应症更多，不仅仅是PH1，还有PH2，PH3。其中PH2似乎由于存在更复杂的机制而临床失败，PH1的临床确实达到了终点（与Lumasiran的获批类似，仅降低了UOx，长期数据仍旧待观察），但即使如此，由于LDH-A在肝脏和肌肉中表达，尽管Nedosiran采用GalNac平台，具有肝脏特异性靶向，但还是有人担心这种方法是否会对肌肉产生肝外副作用。

又例如， 竞争对手兼合作伙伴的Alnylam的研发主管Akshay Vaishnaw此前也表达过担忧：LDH的缺失会导致体内的乳酸堆积，乳酸堆积是否会造成安全性问题仍未清楚。

有趣的是，收购方诺和诺德的态度也有些模棱两可，在收购Dicerna后，他们更强调收购的是平台和技术，而不是单个项目。而原本Dicerna预计在2021年第四季度提交上市申请也因为收购推迟到了2022年。

CHK-336的问题也是同理，尽管CHK-336具有工程化的肝靶向组织分布特征，其将活性靶向草酸盐产生的主要位点，并最小化肝外LDH抑制。但是否真的能够完全避免肝外副作用尚且不明。

不过，不管如何，Chinook Therapeutics还特别采用了同位素乙醇酸示踪剂追踪（如下图所示），相信很快能够获得这个问题的答案。考虑到该公司声称将在2023年上半年发布临床，可能这一结果也会影响Nedosiran。

扩展阅读：

参考来源：

Bacchetta J, Lieske JC. Primary hyperoxaluria type 1: novel therapies at a glance. Clin Kidney J. 2022 May 17;15(Suppl 1):i17-i22. doi: 10.1093/ckj/sfab245. PMID: 35592618; PMCID: PMC9113449.

注：本文不具有任何医学建议和投资意见

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